Государственная фармакопея Республики Беларусь -
Скачать (прямая ссылка):
Для минимизации погрешностей измерений следует использовать следующие методы: метод наименьших интервалов и/или метод скользящего среднего.
8.1. Параметры, подлежащие оценке
8.1.1. Однократное введение лекарственного средства
На основании первичных результатов рассчитывают необходимые параметры биодоступности, а именно: AUCt, AUC, Cmax, tmax, Aet, Ae (в зависимости от ситуации) или любые другие подтверждаемые параметры (см. приложение 1). Следует указать метод расчета значений AUC.
Для получения дополнительной информации можно рассчитать и MRT.
При исследованиях биоэквивалентности AUQ наиболее достоверно отражает степень абсорбции.
Индивидуальные значения площади под кривыми «концентрация-время» -AUC (как в пределах длительности наблюдения за концентрацией лекарственного средства - AUCt, так в в пределах от 0 до . - AUC), максимальной концентрации (Стах,) и времени ее достижения (tmax) следует оценить внемодельными методами по данным «концентрация-время», установленным у каждого испытуемого для каждого из изучаемых препаратов.
Значения параметров Стах и tmax оценивают как наибольшее из измеренных значений концентрации и соответствующее время наблюдаемого максимума. Величину AUCt рассчитывают при помощи метода обычных или логарифмических трапеций. Значения AUC определяют по формуле: AUC=AUCt+Сt/ke|, где С и kei, -расчетные значения концентрации лекарственного средства в последней пробе и константы элиминации, соответственно. Для вычисления Ct и kel конечный (моноэкс-поненциальный) участок фармакокинетической кривой описывают с помощью нелинейного регрессионного анализа.
При достаточной длительности наблюдения, когда AUCt > 80%AUC, (см. раздел 6.4.), для оценки полноты всасывания исследуемого препарата следует использовать значения AUCt, а при условии, что AUCt < 80% AUC - значения AUC.
Последующий анализ фармакокинетических данных предусматривает вычисление индивидуальных отношений AUCt или AUC, (соответственно f и f - оценки относительной степени всасывания) и Стах (Г) - для любых лекарственных форм, отношений С^х/AUQ или Сmax/AUC как характеристик скорости всасывания - для обычных форм, а для форм пролонгированного действия - продолжительность пе-
риода времени, в течение которого концентрация лекарственного средства превышает 75% от Стах (Т>75% Стах).
8.1.2. Многократное введение лекарственного средства
В случаях оговоренных в п. 4.2.2., а также в тех случаях, когда ввиду недостаточной чувствительности аналитического метода получить полноценные фармако кинетические профили после однократного введения лекарственного средства невозможно, а также когда внутрииндивидуальная вариабельность концентрации лекарственного средства при однократном введении выше, чем при его длительном введении, оценка биоэквивалентности препаратов проводится после их многократного введения.
В стационарных условиях (ss), реализующихся при повторяющемся введении лекарственных препаратов в одинаковой дозе с одним и тем же интервалом дозирования (t), индивидуальные фармакокинетические профили следует охарактеризовать значениями площади под кривой «концентрация-время» в пределах интервала дозирования после установления стационарного распределения препарата -AUCtss, Стах, Стах/АиСх,<5<5 значениями минимальной концентрации (Ст^ - концентрация в конце интервала дозирования), а также значениями флуктуации (разности между значениями Стах и Ст^ отнесенной к средней стационарной концентрации (С<5<5= AUCt,ss/t). Также вычисляют индивидуальные значения отношений AUCt,ss и Стах для исследуемого препарата и препарата сравнения (соответственно f и Г).
Для форм пролонгированного действия рассчитываются продолжительность периода времени, в течение которого концентрация лекарственного средства превышает среднее стационарное значение С^ (Т>С<5<5,), а также Т>75%Стах.
8.2. Статистическая оценка биоэквивалентности
Оценка биоэквивалентности проводится по параметрам сравнения, выбранным в соответствии со схемой введения препарата (однократное в многократное введение) и его лекарственной формой (обычная или пролонгированного действия).
Статистический анализ проводят в предположении о лог-нормальном распределении параметров AUCt, Стах и Стах/ AUC и нормальном распределении остальных параметров за исключением иах. В предположении о лог-нормальном распределении, сравнение средних значений параметров для исследуемого препарата и препарата сравнения проводится на основе мультипликативной модели, а доверительные интервалы строятся для отношений соответствующих средних значений. После проведения логарифмического преобразования эти показатели анализируются с помощью дисперсионного анализа (ANOVA; параметрический метод).
Для обычной рандомизированной перекрестной схемы статистическая модель дисперсионного анализа должна включать следующие факторы, вносящие вклад в наблюдаемую вариацию данных:
• различия между препаратами (вариация обусловленная типом препарата),
